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此外，目前大多蛋白降解疗法都借助于少数几种E3泛素连接酶，主要为CRBN或VHL，但不是所有靶点都适于被CRBN或VHL介导的过程降解。针对这一限制，Amphista Therapeutics的目标是不局限于少数几种E3泛素连接酶，开发能够募集创新泛素-蛋白酶体系统蛋白的双特异性分子，扩展蛋白降解疗法的靶点范围，多方面改进蛋白降解疗法。在该公司今年完成的5300万美元B轮融资中，诺华和礼来均有参投。

公开资料显示，目前已至少十多款在研蛋白降解疗法进入临床开发阶段。与此同时，业内正在多方向探索新一代蛋白降解技术和疗法，在肿瘤学领域之外，它也被赋予了更多期待。

细胞疗法：从CAR-T到CAR-X

作为近年来癌症治疗领域的重大突破之一，CAR-T细胞疗法2021年继续在多个癌症治疗领域闪耀光芒。

这一年，多款不同的CAR-T细胞疗法陆续面世。百时美施贵宝公司靶向CD19的CAR-T疗法Breyanzi获FDA批准治疗某些大B细胞淋巴瘤成人患者，随后它也在3期试验中达到主要终点与关键次要终点。吉利德科学（Gilead Sciences）靶向CD19的CAR-T细胞疗法Yescarta扩展适应症获得FDA加速批准，用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者；该公司另一款靶向CD19的CAR-T疗法Tecartus扩展适应症也获得FDA批准，用于治疗18岁以上复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者。首款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法——百时美施贵宝公司和bluebird bio公司联合开发的Abecma，获FDA批准治疗接受过四种以上前期疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成年患者。在中国，分别来自复星凯特和药明巨诺的两款靶向CD19的CAR-T细胞疗法接连获批，打破了这一治疗领域在中国的空白。

▲药明巨诺联合创始人、董事长兼首席执行官李怡平先生

与此同时，诺华靶向CD19的CAR-T细胞疗法Kymriah有望迎来第三个适应症——复发/难治性滤泡性淋巴瘤。而且，它在一项长期随访研究中疗效惊艳，60%接受治疗的B细胞淋巴瘤患者在接受治疗5年后仍处于缓解期。杨森公司（Janssen）和传奇生物共同研发靶向BCMA的CAR-T疗法ciltacabtagene autoleucel，已向FDA提交生物制品许可申请（BLA）基因编辑技术有哪些，并被授予优先审评资格。

值得一提的早期研究进展还包括：Autolus Therapeutics靶向CD19的在研CAR-T细胞疗法obecabtagene autoleucel在一项1期试验中，其在治疗惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（iNHL）的一个患者队列中达到了100%的完全缓解率。9月，传奇生物宣布开始其CD4靶向CAR-T细胞疗法LB1901的1期临床试验，治疗成人复发/难治性外周T细胞淋巴瘤或皮肤T细胞淋巴瘤。Cartesian Therapeutics使用mRNA改造T细胞制成的靶向BCMA的自体CAR-T疗法Descartes-08，在治疗全身性重症肌无力患者的1b/2a期临床试验中获得积极结果。

此外，针对细胞疗法的高成本挑战，业界在开发“即用型”同种异体细胞疗法等方面亦取得进展。例如，CRISPR Therapeutics的“即用型”CAR-T细胞疗法CTX110，在治疗CD19阳性B细胞癌症的1期试验中获得初步积极结果，单剂治疗大B细胞淋巴瘤患者达到58%的总缓解率。由诺奖得主Jennifer Doudna教授联合创建的Caribou Biosciences所开发的同种异体CAR-T疗法CB-010，在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期临床试验取得新进展。该公司正在利用CRISPR基因编辑系统开发下一代基因组编辑细胞疗法，CB010则是首款进入临床阶段的敲除PD-1表达的同种异体CAR-T疗法。此外，也有一些创新公司在探索直接在患者体内改造免疫细胞，以节省体外流程的时间和成本。例如Umoja Biopharma今年完成了2.1亿美元的B轮融资，以推进其体内基因工程CAR-T细胞免疫疗法的开发和制造能力。

这一年，关于CAR-T的讨论开始转向更加充满想象空间的“CAR-X”新型细胞疗法，包括CAR-巨噬细胞（CAR-M）疗法、CAR-自然杀伤（NK）疗法、CAR-Treg细胞疗法、CAR γδ-T细胞疗法等。

例如，Adicet Bio公司靶向CD20的同种异体CAR γδ-T细胞疗法ADI-001在1期试验中获得积极中期数据，使B细胞非霍奇金淋巴瘤患者获得75%的客观缓解率（ORR）与50%的完全缓解率（CR）。Carisma Therapeutics开发的靶向HER2的CAR-M细胞疗法CT-0508正在进行针对实体瘤的1期临床试验，FDA已授予其快速通道资格。此外，开发CAR-Treg细胞疗法的Quell Therapeutics也获得高额融资。

基因疗法：行则将至

2021年，是基因编辑和基因疗法取得里程碑突破的一年。

这一年，基因编辑疗法开发迈入新阶段。6月，Intellia Therapeutics和再生元（Regeneron）基于CRISPR/Cas9技术的基因编辑疗法NTLA-2001在1期临床中获得积极结果，具有一次治疗，潜在治愈转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的潜力。这是首个支持体内CRISPR基因编辑安全性和效果的临床数据。9月，旨在功能性治愈HIV感染的CRISPR基因编辑疗法宣布将启动1期临床试验；同月，开发用于治疗急性髓系白血病的CRISPR编辑干细胞疗法获FDA快速通道资格；以及治疗先天性黑蒙的体内基因编辑疗法EDIT-101的1/2期临床试验取得首个人体数据。11月，旨在治愈糖尿病的CRISPR编辑细胞替代疗法步入临床开发。

这一领域的技术创新被持续寄予厚望。比如通过CRISPR基因编辑技术开发创新疗法的代表性公司Arbor Biotechnologies，凭借其专有的CRISPR基因编辑技术，在今年与Vertex Pharmaceuticals达成了有望高达12亿美元的合作。

在使用改良病毒载体的传统基因疗法领域，今年也有诸多优秀的临床进展。7月，bluebird bio公司基于Lenti-D慢病毒载体的一次给药基因疗法Skysona首次在欧盟获批，用于治疗脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)。 不久前，CSL Behring和uniQure宣布基于腺相关病毒5（AAV5）载体的在研基因疗法etranacogene dezaparvovec，在一项治疗中重度血友病B患者的关键性3期临床获得积极结果。 11月，Sangamo Therapeutics基于AAV载体的基因疗法在法布里病患者中进行的1/2期临床试验获得积极初步结果, 一次治疗有望维持疗效长达一年。 同月底，Krystal Biotech在研局部外用基因疗法在治疗营养不良性大疱性表皮松解症的关键性3期临床试验获得积极顶线结果，有望很快递交上市申请。 这是一款利用经过工程修饰的HSV-1病毒载体开发的基因疗法。 更早时候，4D Molecular Therapeutics利用定制AAV衣壳改进药物递送的玻璃体内注射基因疗法，在治疗晚期X连锁视网膜色素变性患者的1/2期临床试验取得积极数据。Rocket Pharmaceuticals基于慢病毒载体的体外自体造血干细胞基因疗法，在治疗白细胞黏附缺陷症I型的1/2期临床试验中获得积极中期数据。

还有更多致力于这一方向的创新公司备受关注。例如，艾伯维（AbbVie）与Regenxbio与达成了超17亿美元的合作，共同开发一次性眼科基因疗法RGX-314，它是通过AAV8载体将转基因递送给细胞。武田（Takeda）与Selecta Biosciences达成逾11亿美元合作，基于后者免疫耐受技术平台ImmTOR，开发溶酶体贮积症领域的下一代基因疗法。ImmTOR技术平台旨在克服当前AAV驱动基因疗法面对的障碍。Dyno Therapeutics也凭借其专有技术平台也被持续看好，其技术可快速发现并系统优化AAV基因治疗载体，增强基因疗法的功能。2021年该公司不仅获得了1亿美元A轮融资，还在继罗氏（Roche）、诺华等之后，又与安斯泰来达成了约16亿美元的合作。

除了蛋白降解疗法、CAR-X细胞疗法、以及基因疗法外，今年的产业中还涌现出更多创新分子类型的优秀进展，如抗体偶联药物、双特异性抗体、纳米抗体、以及RNA技术等。 限于篇幅，我们在这里也无法一一进行报道。

不过可以看到基因编辑技术有哪些，这些全新分子类型的新药正在引领产业未来的新潮流。随着在疾病治疗中扮演越来越重要的角色，它们有望成为未来创新疗法的中坚力量。我们期待，在未来能够看到更多新的突破，给更多无药可医的患者带来新的希望！