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免疫疗法已然成为人类对抗癌症新的希望，而CAR-T疗法则是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。这项技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。

2022年12月12日，据《News Medical Life Sciences》报道称，大奥蒙德街医院和英国伦敦大学学院公布了基于碱基编辑技术开发的通用型CAR-T细胞疗法治疗急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）的早期临床数据。

截图源自《News Medical Life Sciences》官网

在此次试验中，一名来自英国莱斯特的13岁女孩Alyssa作为世界首例，接受了碱基编辑改造的CAR-T细胞疗法。在治疗28天后，她的病情得以缓解，并继续接受骨髓移植恢复免疫系统功能。幸运的是，6个月后，这名患者的身体恢复状况良好，已经检测不到癌细胞了！

Alyssa于2021年被诊断出患有急性T淋巴细胞白血病，但在接受了化疗和骨髓移植后又复发了。急性T淋巴细胞白血病占到儿童白血病的70%以上，但是治疗手段非常有限，主要以化疗和造血干细胞移植为主。

棘手的是，由于她体内癌变的T细胞，因此需要采用基因编辑改造CAR-T细胞来攻击癌变的T细胞而不是彼此相互攻击。

据官网消息称，这是世界首例基于碱基编辑的通用型细胞疗法进入人体的临床研究。此次Alyssa接受的试验性疗法称之为 BE CAR7-T 细胞治疗，这是一款三基因敲除的通用型 CD7 CAR-T细胞治疗，其最大的突破点在于真正验证了碱基编辑可更精准更安全设计CAR-T细胞。

抗癌效果翻倍！对CAR-T疗法“下功夫”多种改造，助力攻克实体瘤！

然而对于细胞免疫疗法发展比较成熟的血液肿瘤来说，实体瘤才应该是抗癌的“主战场”！虽说是主战场，但是细胞免疫疗法在广阔的实体瘤领域发展可谓是捉襟见肘，举步维艰。如2021年最新的全球癌症数据指出，约90%的癌症发病率都是由实体瘤引起，但关于实体瘤的细胞治疗临床试验却很少（实体瘤占40%，且大部分处于早期阶段）。由此可见，实体瘤仍然是细胞免疫治疗的难点。

虽然对抗实体瘤的道路上存在多重困境，但近年来CAR-T疗法在胃癌、肝癌、胰腺癌等领域都有着卓越的进步。国内外的学者更是针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。

今天无癌家园小编就给大家大致介绍下国内外学者对CAR-T疗法“下功夫”进行的多种改造，让大家了解医学研究者们开发治疗实体瘤的CAR-T产品相关的前沿研究，到底取得了哪些进展和突破。

基因转入制备“超级CAR-T细胞”，抗癌效果翻4倍！

在2018年3月5日，CAR-T领域迎来一项重磅研究进展。国外的研究团队成功地开发出新一代CAR-T，通过白介素7（IL-7）和趋化因子CCL19基因转入CAR-T细胞制备出能够有效杀伤肿瘤的“超级CAR-T细胞”，能够让患有肿瘤的小鼠几乎100%生存！

上述的临床前实验的设想有幸在人体中得到实现！针对CAR-T细胞进入肿瘤组织困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织后容易被其他免疫抑制性的分子或细胞所阻挡无法发挥作用等问题，我国的医学研究者想到的办法是让CAR-T细胞同时分泌细胞因子和趋化因子。这些因子好比给CAR-T细胞配置了一个自带的能量马达，能够增强CAR-T细胞进入肿瘤内部的能力。

2021年7月29日，国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点是glypican-3（GPC3，主要是肝癌）和mesothelin（MSLN，又称为间皮素，可以应用于多种上皮癌症，比如恶性间皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等），为了使CAR-T细胞具有更强的进入肿瘤内部的能力，研究人员特地加装了白介素7（IL-7）和趋化因子CCL19。

此次研究纳入的是6例具有GPC3或MSLN表达的晚期肝细胞癌（HCC）、胰腺癌（PC）和卵巢癌（OC）患者。治疗结果格外令人惊艳！

其中1例磷脂酰肌醇蛋白多糖-3（GPC3）表达的晚期肝癌患者接受了瘤内注射CAR-T治疗，治疗后肝脏病灶代谢基本消失。

更绝的是1例间皮素（MSLN）表达的晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。

如何寻求CAR-T细胞治疗>>

创新细胞免疫组合！利用mRNA疫苗提高CAR-T的疗效

BioNTech公司开发的BNT211是靶向实体瘤的新一代CAR-T疗法。它将靶向CLDN6抗原的CAR-T疗法与表达CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac相结合。值得一提的是，在2022年ESMO大会上，研究人员将会公布BNT211的最新临床试验数据。

这项正在进行的临床试验是世界上首次利用 mRNA 疫苗来增强CAR-T 细胞功能的尝试，也是第一个靶向CLDN6的细胞疗法。

在这项试验中，共纳入了22例患者（其中21例患者可评估疗效）。肿瘤指征包括睾丸癌（n=13）、卵巢癌（n=4）、子宫内膜癌（n=1）、输卵管癌（n=1）、肉瘤（n=1）、胃癌（n=1）和1例肿瘤原发不明。

截止 2022年8月16日，对21例可评估患者的疗效评估显示，最佳总缓解率 为 33%，疾病控制率为 67%，其中1例完全缓解（CR）、6例部分缓解（PR）和7例患者病情稳定（SD）。这意味着，超过60%的患者病情控制稳定或显著缩小30%以上，甚至完全消失！

特别值得一提的是，这款联合疗法的第2剂量组在睾丸癌伴有淋巴衰竭的患者中(n=7)显示出了更强的抗癌效果，客观缓解率高达57%，疾病控制率高达85%。

在收集研究数据时，1例先前接受过六线化疗的睾丸癌患者仍处于持续的完全缓解状态。研究人员指出，这是一例基线时肿瘤块较大的患者，在CAR-T细胞治疗6周后显示出令人印象深刻的肿瘤消退，仅12周，肺部的转移灶全部消失，评效达到完全缓解的状态。

睾丸癌典型患者治疗情况

综上，BNT211临床试验结果初步证实，CLDN6 CAR-T细胞联合CAR-T的RNA疫苗（CARVac）在剂量探索阶段显示出良好的安全性gcc技术参考大全，并显示出令人鼓舞的疗效。mRNA疫苗（CARVac）可用于改善CAR-T细胞的抗肿瘤作用，为利用CAR-T细胞治疗难治性实体瘤提供了一种新的策略。

突破！实体瘤新型CAR-T细胞只杀伤癌细胞，不伤正常组织

2022年3月21日，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的华人学者及其研究团队发现了一种新的肿瘤抗原CDH17，它是从一种源自美洲驼的纳米抗体中鉴定出来的肿瘤抗原。值得一提的是，CDH17在肿瘤组织和健康组织中都有表达，但靶向CDH17的CAR-T细胞仅仅杀伤癌细胞，并不会伤害正常组织，因为CDH17被隔离并隐藏在正常细胞之间。这项研究中更是有“CAR-T之父”Carl June参与其中！

这项研究的结果首次针对神经内分泌肿瘤中的 CDH17，表明肿瘤中的 CAR-T 细胞可接触到一类新的肿瘤相关抗原，但与健康组织中的CAR-T细胞隔离。

总而言之，研究结果非常具有临床参考价值，此研究表明gcc技术参考大全，CDH17是神经内分泌肿瘤、胃肠道癌症和其他表达CDH17实体瘤的有潜力靶点，有望进一步作为过继免疫治疗进行开发。

瞄准实体瘤！国产CAR-T疗法厚积薄发，火力全开！！

CAR-T疗法用于实体瘤的关键点就是实体瘤靶点的选择，目前目前临床在研的CAR-T项目涉及的靶点分布情况，以2022年最新的全球癌症数据为例，主要集中在GPC3、Claudin18.2、MSLN、HER2、EGFR等热门靶点上。

胃癌、胰腺癌：靶点Claudin18.2

作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041从2019年首次亮相就惊艳世界，其显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。

2022年5月9日，科济药业CAR-T细胞产品CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上，这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究！

研究数据显示

1.所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。

2.既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

除此之外，还有多款靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。例如，由传奇生物研发的LB-1904，用于治疗胃癌或者胰腺癌，目前已经进入临床I期试验。此外，我国还有多款针对Claudin18.2的临床试验正在进行临床试验招募中。

肝癌：靶点GPC3（磷脂酰肌醇蛋白多糖3）

2022年8月18日，科济药业宣布，《Frontiers in Immunology》杂志上发表了关于其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞候选产品CT011治疗晚期肝细胞癌的长期生存案例报告。

此项研究报道了1名晚期肝细胞癌患者在接受GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼联合治疗后获得了完全缓解（CR）和长期生存。

这是一名患有乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌的60岁男性，CT011联合索拉非尼治疗耐受性良好。患者从第3个月开始达到部分缓解（PR），并在第一个 CT011 输注周期后的第12个月达到完全缓解。肿瘤超过36个月（超3年）没有进展，在第一次输注后保持完全缓解状态超过24个月。

结直肠癌：靶点GCC/GUCY2C

2022年4月19日，上海斯丹赛生物宣布，其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道资格。

在ASGCT会议上，斯丹赛介绍了关于21例患者的最新临床数据，其中13患者以1级剂量(1x106 cells/kg)入组，8名患者以2级剂量(2x106cells/kg)入组。根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST1.1），1级剂量组客观缓解率(ORR)为15.4%(2/13)，2级剂量组客观缓解率为50%(4/8)。

除了靶点GCC外，结直肠癌另外一个有效靶点GUCY2C也是近期研究热门，中国有一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。

间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌：靶点MSLN

2021年11月，来自美国的医学研究者们发布了一项CAR-T联合PD-1抑制剂的临床试验的I期结果在知名《Cancer Discovery》杂志上，主要阐述了以间皮素为靶点的自体CAR-T细胞与帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）联用治疗恶性胸膜间皮瘤（MPM）的临床疗效。

间皮素高表达于多种肿瘤组织，比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌以及胆管癌等(图片来源 PNAS)

在此项临试验中，共纳入27例患有胸腔肿瘤的患者接受治疗，其中转移性肺腺癌1例，转移性乳腺癌1例，其余均为恶性胸膜间皮瘤患者。

27例患者中，有23例恶性胸膜间皮瘤患者在CAR-T治疗前进行环磷酰胺预处理，其中有18例患者接受CAR-T联合pembrolizumab治疗，5例仅接受CAR-T治疗。值得一提的是，所有患者均接受过一轮既往治疗，33%的患者接受过≥3轮的既往治疗。

需要指出的是，恶性胸膜间皮瘤是一种PD-L1表达及肿瘤突变负荷均较低的恶性肿瘤，前期的临床试验也证明患者不能受益于PD-1/PD-L1免疫抑制剂的单药治疗。

入组的患者从确诊到接受CAR-T治疗平均间隔6.1个月，从CAR-T治疗到开始帕博利珠单抗治疗平均间隔6周。令人惊喜的是，在3×105~6×107/kg的CAR-T剂量范围内，研究人员并没有发现剂量限制性毒性。没有患者出现二级以上细胞因子风暴、神经系统毒性、及脱靶导致的副作用。

在确保安全性和持续性良好的细胞制品的前提下，临床效果也让人格外惊艳！

23例接受治疗的恶性胸膜间皮瘤患者中，CAR-T治疗后的中位生存期为17.7个月，一年存活率为74%。而在18名接受了CAR-T+帕博利珠单抗联合治疗的患者中，中位生存期达到了23.9个月，一年存活率为83%。

更惊人的发现是，靶向间皮素的CAR-T疗法有望在恶性胸膜间皮瘤患者中实现长期的疾病缓解。在治疗后第4~6周的影像检查中（n=16），有12.5%的患者的疗效达到了部分缓解，56.3%的患者为疾病稳定。在疾病稳定或部分缓解的患者中，有8名患者能够维持疾病状态超过6个月。

靶向MSLN（间皮素）的CAR-T细胞疗法及CAR-NK疗法临床试验正在招募患者，有意向的间皮瘤患者及其他实体瘤患者可通过无癌家园医学部（400-626-9916）提交病理报告、治疗经历及住院小结等资料初步评估是否可以采用此疗法。

任重道远，CAR-T疗法将为更多实体瘤患者带来新的希望！

在国际知名刊物《柳叶刀-血液病学》上近期刊登了一篇关于CAR-T细胞疗法的开发和临床应用的十年历程。其中阐述道，截至2021年11月15日，中国已有714项CAR-T细胞疗法的临床研究注册，其中ClinicalTrials.gov 510项、中国临床试验登记研究204项。

中国CAR-T细胞疗法的IND数量不断增加，已有32家公司的73个CAR-T细胞产品提交IND申请，36个获得默示许可进入临床试验，其中急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤是最常见适应症之一。

其中，国内研发的传奇生物的西达基奥仑赛、斯丹赛生物的GCC19CART、科济药业的Claudin18.2 CAR-T都达到全球领先水平。此外，还有多公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。

2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。

希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益！