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*仅供医学专业人士阅读参考

PsA领域取得了哪些成果？对临床诊疗有什么意义？

银屑病关节炎（PsA）是与银屑病相关的炎性关节病，其临床表现复杂多样，长期进展可导致骨破坏和骨重塑。它不但有多种关节病变表型，还可有多种关节外表现，包括皮肤、指甲病变及指（趾）炎和附着点炎。PsA临床表现差异大，且缺乏特异性实验室检查指标，为其临床诊疗带来了一定困难。

由中华医学会风湿病学分会指导、“医学界”传媒主办的“乘风破浪——2021风湿年度盘点”已圆满结束。此次年终盘点共邀请国内顶级风湿免疫科14名知名专家，覆盖了12个风湿免疫领域热点疾病。

本期，北京大学第一医院张卓莉教授带来了PsA的年度盘点。在过去的一年里，PsA相关研究取得了哪些成果？对临床诊疗具有什么样的意义？让我们赶快学起来吧！

知己知彼：充分认识PsA的异质性

张卓莉教授强调，PsA异质性强，主要可分为外周关节炎、指趾炎、皮疹、脊柱炎、附着点炎、指甲病变六种临床表型。北京大学第一医院一项纳入300例PsA患者的横断面研究分析了中国PsA患者不同临床表型的占比，结果显示，74％的患者先出现银屑病皮损，再出现骨关节受累；41.4％的患者累及指甲[1]。

图1 中国PsA患者不同临床表型的比例

而Corrona登记数据库的资料为全球PsA患者的表型状况提供了参考。在使用生物制剂的354例PsA患者中，仅有12.6％患者为一个表型，绝大多数患者为多种表型混合[2]。

图2 Corrona登记数据库中使用生物制剂的PsA患者不同临床表型比例

张卓莉教授指出，在临床上针对不同疾病表型使用不同的评估工具，有助于更准确地判定疾病受累范围、严重程度，评估治疗效果。

图3 针对PsA不同临床表型的评估工具

PsA是一种系统性疾病，除皮损和关节症状外，患者常合并代谢综合征、心血管疾病、葡萄膜炎、消化系统、疲乏、焦虑/抑郁等系统性表现，这进一步加剧了PsA的复杂性。

一项中国研究纳入了162例符合CASPAR标准的PsA患者，44例（27.1％）合并代谢综合征，36例（22.2％）合并高血压、28例（17.2％）合并糖尿病。发现合并代谢综合征、高血压或糖尿病的PsA患者年龄更大，疾病活动度更高（p＜0.001）[3]。另一篇系统评价纳入了18篇相关文献，共724例PsA患者，结果表明，代谢综合征发病率23.5％~62.9％，高血压发病率为66.8％[4]。

料敌机先：善用影像检查，早期诊断疾病

多样化的表现为临床诊断带来了巨大的挑战。怎样实现早期诊断和筛查？

张卓莉教授指出，从银屑病向PsA的发展与演变过程中，需经历临床前期、亚临床期、临床前驱期多个阶段，最后才发展为符合诊断标准的PsA。

发表于Nature Review rheumatology的一项研究表明，银屑病特定部位的皮损（如头皮银屑病、反向银屑病和甲银屑病）和PsA发病风险上升具有相关性。其他可导致PsA的风险因素包括PsA一级家族史、重度银屑病、肥胖、亚临床肌肉关节炎症和血清标志物如type17细胞、CD8+细胞、破骨前体细胞、CXCL10等。这些均有助于预测哪些银屑病患者更有可能发展为PsA[5]。

张卓莉教授团队进行的一项研究也表明，肥胖、创伤等和PsA发病具有显著的相关性。这为银屑病的临床管理带来了重要提示：在银屑病治疗过程中提醒患者改变生活方式，减轻体重，或能降低发展为PsA的风险[6]。

早在2009年已有研究显示，银屑病患者随病程时间延长，发生为PsA的趋势上升[7]。张卓莉教授团队开展的队列研究显示，从银屑病发展为PsA的中位时间约为7年[1]。

此外，张卓莉教授强调，影像学技术的合理应用有助于实现PsA的早期诊断。影像学技术可以帮助发现早期银屑病关节的特征性改变，如滑膜炎等。2012年发表的一项研究用超声/MRI筛查银屑病患者，发现其亚临床肌腱端炎/滑膜炎发生率明显高于健康对照人群，且有指甲病变的银屑病患者，更易出现亚临床附着点炎[8]。

中国与英国联合开展的一项研究纳入了66例疑似或早期PsA患者，进行体格检查与超声检查，比较其早期诊断PsA的能力。该研究在2021年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会上报道的结果显示[9]：

该研究证实，相比体格检查，超声检查可以提高CASPAR标准的特异性。结合指甲改变、X线新骨形成、超声腱鞘炎与超声附着点炎可提高早期PsA的诊断[9]。

同样在2021EULAR大会上报道的一项意大利单中心横断面研究比较了PsA与RA患者在多普勒超声下A1滑车炎症状况，分析A1滑车炎症与改良银屑病关节炎疾病活动指数（DASPA）的相关性。结果显示：

研究表明，A1滑车炎症在PsA中较为常见，可作为PsA的特征与RA相鉴别；超声A1滑车炎症和PsA活动显著正相关，提示我们或应给予超声下A1滑车炎症的患者更积极的治疗[10]。

PsA多以皮肤症状起病。如何帮助皮肤科医生更早识别PsA患者？

来自意大利的研究组设计了HERACLES问卷，涵盖了七项关节症状相关问题。该问卷被用于对759例银屑病患者进行调研，其中524例转入风湿免疫科，经风湿免疫科医生检查，73例确诊为PsA。分析数据表明，如以3分（评分范围为0-8分）作为界值，敏感性为66％，特异性75％，提示该问卷对PsA的早期诊断有一定的帮助。

因人制宜：个性化决策助力治疗达标

张卓莉教授指出，达标治疗的理念已广泛贯彻于风湿免疫疾病的治疗，在PsA领域同样如此。

2019年更新的EULAR PsA药物治疗推荐中指出，对已确诊的活动性PsA患者，首先应判断其临床表型，选择相应的治疗药物，并在治疗过程中密切随访，对于3个月未出现改善或6个月未达标的患者，应升级治疗方案[11]。

图4 2019版EULAR PsA药物治疗推荐治疗流程

张卓莉教授强调，附着点炎的存在常被低估。张卓莉教授团队开展的队列研究中，查体显示仅6％患者具有附着点炎psa技术，而超声检查显示171例（56.8％）患者具有附着点炎[1]。这提示超声辅助检查可帮助医生更准确地判断PsA患者的临床表型，指导临床决策。

张卓莉教授介绍，2019版EULAR PsA药物治疗推荐主要包括[11]：

1. PsA的治疗目标是达到缓解，或通过定期的疾病活动性评估和适当调整治疗方案，降低疾病活动度。

2. 非甾体类抗炎药（NSAIDs）可用于缓解症状和体征。

3. 局部激素注射可作为PsA的辅助治疗。应慎用全身性糖皮质激素，建议按最低有效剂量使用。

4. 对多关节炎患者，应尽早起始传统改善病情抗风湿药（csDMARD）治疗，对于皮损患者应首选甲氨蝶呤（MTX）。

5. 单/寡关节炎患者，尤其是伴结构损伤、血沉/CRP升高、指趾炎或甲受累等预后不良因素时，应考虑用csDMARD。

6. 有外周关节炎者，且对≥1种csDMARD疗效不佳，应开始生物类改善病情抗风湿药（bDMARD）治疗；有皮肤受累时，可首选IL-17或IL-12/23抑制剂。

7. 有外周关节炎者，且对≥1种csDMARD和≥1种bDMARD反应不足，或者不适用bDMARD时，可考虑用JAK抑制剂。

8. 对于轻度疾病患者psa技术，≥1种csDMARD疗效不佳，且不适用bDMARD和JAK抑制剂，可考虑用PDE4抑制剂。

9. 确定附着点炎的患者，如对NSAIDs或局部激素注射疗效不佳，应考虑使用bDMARD治疗。

10. 中轴受累者，如对NSAIDs疗效不佳，应考虑bDMARD治疗，根据目前实践可用肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂；有皮肤受累时，可首选IL-17抑制剂。

11. 对bDMARD疗效不佳或不耐受者，应考虑改用另一种bDMARD或靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARD）。

12.持续缓解的患者，可考虑谨慎逐渐减少DMARD。

近年，PsA靶向治疗药物大量涌现，为疾病治疗带来了丰富的选择。一项综述汇总不同靶向药物的疗效结果如下[12]：

图5 不同靶向药物治疗PsA的疗效结果汇总

创新药物也提高了PsA的治疗达标率。一项来自西班牙、为期15年的前瞻性研究纳入了101例PsA患者，评估开始首个生物制剂治疗后维持低疾病活动性（LDA）的患者比例。结果显示，患者开始生物制剂治疗后，达标比例显著增加[13]。

为评估早期PsA患者是否存在治疗窗口期，一项德国回顾性研究纳入90例接受DMARD/激素初治的PsA患者，分为三组：极早期组（病程≤3月）、早期组（336月），最少随访3年，比较不同组患者DAS28，EGA、疲乏及晨僵状况。 结 果显示：

由此可见，三组患者的3年结局存在显著差异，尤其是早期与晚期组间差异较大，提示早期干预PsA的必要性。

一项欧美多国多中心的横断面调查，纳入了2238例PsA患者，评估其疾病复发率对生活质量和工作的影响。结果显示，多达1/3的患者在目前或过去1年内曾出现PsA复发，显著影响患者生活质量、工作效率，可导致残疾和疼痛。其中，中重度PsA患者复发风险较高，诊断后开始使用生物制剂治疗的患者复发风险较低[14]。

上兵伐谋：洞悉疾病机制，启发临床治疗

2004年，Brinkmann等发现，中性粒细胞在激活后可释放一种由DNA和组蛋白等构成的网状结构，来捕获并杀灭病原微生物，从而提出了中性粒细胞新的杀菌方式——“中性粒细胞胞外网状陷阱”（NETs）。

这种全新的防御模式不同于坏死和凋亡，它在诱捕并杀灭病原微生物的同时伴有自身的死亡，被称之为NETosis[15]。而髓过氧化物酶（MPO）-DNA复合物是NETosis的特异性标志物。

值得一提的是，张卓莉教授团队探索了NETosis在银屑病/PsA发病中的作用。结果显示，银屑病/PsA患者中MPO-DNA水平显著高于健康对照组（p＜0.001），且MPO-DNA水平与DAPSA评分及其各组分呈正相关（p＜0.05）。

患者接受治疗12周后，随着疾病改善，MPO-DNA水平显著降低，且其下降与ACR50与PASI 50应答具有显著的相关性。研究者尝试使用基线MPO-DNA水平预测患者接受治疗12周时的ACR70与PASI 75应答，结果表明，基线MPO-DNA水平以及其自基线到12周的变化值均可以预测疗效。这提示NETosis在PsA的病理机制中扮演了重要的角色[16]。

在2021年美国风湿病学会（ACR）年会上，来自全球的研究者也报道了许多PsA领域的基础研究成果[17]：

总结

参考文献：

[1]Zhibo Song,et al. Clinical Characteristics of Psonatic Arthritis in Chinese Patients: A Cross-Sectional Study. Rheumatol Ther 2021;8:1845-57.

[2]Dr Laura Coates.To Lump or to split?-PsA outcome assessment in clinical practice and trials. EULAR Congress 2021.

[3]李伯睿,邓雪巷,宋志博,李光韬,张卓莉.银屑病关节炎患者中代谢综合征的患病率及其各组分与临床特征的关联研究.中华风湿病学杂志,2021.

[4]Urruticoechea-Arana,et al.EULAR 2020.#FRI0364.

[5]Nature Review rheumatology 2019.

[6]Wenhui Xie,Zhuoli Zhang.Journal of American Academy of Dermotology.2020.

[7]Wilson FC, et al.Arthritis Rheum,2009,15:61(2):233-9.

[8]Ann Rheum Dis.2012:71:553-558.

[9]Geng Y,et al.EULAR 2021.#SAT0562.

[10]Smerilli G,et al.EULAR 2021.#SAT0439.

[11]Gossec L,et al.Ann Rheum Dis. 2020 Jun;79(6):700-712.

[12]Kerschbaumer,et al.Ann Rheum Dis. 2020;79:778-786.

[13]Benavent D.,et al.EULAR 2021.#AB0741.

[14]Orbal,et al.EULAR 2020.#AB0619.

[15]张思功, 田小兰, 舒晓明,等. 全新认识中性粒细胞在自身免疫病中的致病作用[J]. 中华风湿病学杂志, 2013, 17(7):5.

[16]Borui Li,Guangtao Li,Zhuoli Zhang.Arthritis Research＆Therapy.2021.

[17]ACR Aunnual meeting.2021.

专家简介

张卓莉 教授

本文首发：医学界风湿免疫频道

本文审核：张卓莉 教授