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基于热熔挤出技术的新型氟苯尼考粉的特点与应用

作者：杨胜利（浙江工业大学药学院教授、博士生导师、爱力迈特邀嘉宾）

氟苯尼考作为一种广谱型抗生素，在当前畜禽疾病治疗过程中发挥着重要的作用。在生物药剂学分类系统中氟苯尼考属于Ⅱ类药物，即低溶解性/高渗透性药物——其在体内能够很快被吸收利用，但因其水中的溶解度极低，胃肠道溶出缓慢、不完全，进而限制了药物的吸收。如何改善氟苯尼考在水中的溶解度，成为了氟苯尼考制剂的研究热点之一，也是难点之一。

目前，提高氟苯尼考水溶性的方法主要可分为两种：其一是物理方法，包括加入助溶剂、微粉化处理、β－环糊精包合等；其二是化学方法，即将氟苯尼考中羟基结构进行修饰和改造，如成酯和成盐，将亲水基团导入难溶性药物结构中，制成无活性的前体药物，来提高氟苯尼考的溶解度，待前体药物进入动物体后，在体内环境作用下转变成氟苯尼考原药发挥治疗效果。化学法因其工艺复杂、成本高且某些合成氟苯尼考水溶前体物的方式会造成其生物利用度降低等原因，目前多为实验室研究。当前市场主流的氟苯尼考水溶方案，主要以加入助溶剂/增溶剂、微粉化处理及β-环糊精包合为主，这些工艺方法在一定程度上解决了氟苯尼考水溶性的问题，但也存在溶解度不高、溶液不稳定甚至某些助溶剂毒性过高等问题，不能完全满足规模养殖场以比例加药泵为主要饮水加药方式的应用需要。因此对于氟苯尼考更有效的提高水溶性的工艺研究仍旧是广大兽药企业技术创新的方向。

热熔挤出技术（Hot-Melt Extrusion technique ,HME）是近年来在制药行业快速发展的一项药物制剂技术，HME 技术被广泛用于提高难溶药物的溶解性能、缓控释、增加药物的稳定性及掩盖药物的不良气味等方面。全球知名的制药企业辉瑞、拜尔、诺华等均有热熔挤出制剂药物上市。

国内兽药行业热熔挤出技术近年来有多家高校、企业进行了相关研究，也取得了一定的研究成果，但一直鲜有产品上市。究其原因笔者认为主要是热熔生产工艺控制、辅料匹配等方面具有一定的难度，制约了研究成果的产业化，并且相关研究多集中在人药的剂型改进。爱力迈动物药业有限公司是业内最早进入兽药热熔挤出技术研究的企业之一，并率先完成了热熔挤出技术的产业化，拥有制药行业最大的热熔挤出生产设备。其热熔氟苯尼考粉等产品已上市应用并取得了良好的市场反馈。以爱力迈动物药业10%热熔氟苯尼考为例药物制剂技术考什么证，通过热熔工艺生产的氟苯尼考粉具有以下的特点：

一、解决氟苯尼考的溶解性问题：

中国已经迎来了规模化养殖时代，加之国家对通过饲料添加药物的管控越来越严格，饮水给药正逐渐成为畜禽群体给药的主要方式，因此药物是否能够溶于水在现代养殖体系中的重要性越来越突出。此外随着规模化养殖中比例加药器的普遍应用，不可避免的需要将药物先进行高浓度溶解，如比例加药器使用5%的比例添加药物，所用药物溶解度需要比传统的直接添加至少提高20倍，如果是1%的比例添加药物，则需要比直接添加至少提高100倍，此种情况下很多传统直接饮水可以添加的药物将不能使用。

HME技术配合水溶性高分子材料通过物料输送、熔融、剪切、混合、熔体输送和挤出成型等多个单元的操作，在高温熔融和强剪切力的作用下，打破药物的晶体结构以分子无定形状态高度分散在水溶性高分子材料中，水溶性高分子材料有抑制药物晶核形成和长大的作用，保证了药物的高度分散，并可改善药物的润湿性。在到达肠道环境后，高分子材料快速溶解，随后药物因润湿而快速溶出，使药物的溶出加快，吸收速率增加。爱力迈通过热熔工艺生产的10%氟苯尼考粉，其溶解度在水温25℃时，100mL水中可溶解5克以上，完全可以满足比例加药器的应用，同时该工艺的氟苯尼考粉在水中的溶解稳定性极好，溶解后不会出现再次析出的现象，有效的避免了再次析出影响治疗效果以及增加比例加药器故障率等问题。

二、提高氟苯尼考的治疗效果：

口服药物的使用效果与其生物利用度有着直接的关系，即，生物利用度越高的药物，其口服治疗效果一般会更好，因此生物利用度是衡量口服药物治疗效果的重要的参考指标。通过药动学试验我们可以发现，爱力迈热熔氟苯尼考粉在给药有效剂量相差一半的情况下[对照组为市售普通20%水溶氟苯尼考粉(A)，试验组为爱力迈10%热熔氟苯尼考粉(B)，给药剂量以样品计均为20mg/kg体重]。生物利用度AUCA=1931mg/L*h；AUCB =1994mg/L*h，相对生物利用度FB/A=103.2%。即在给药有效剂量相差一倍的情况下，样品B的生物利用度和样品A相当。说明样品B的生物利用度颇有优势。

此外体外抑菌圈试验发现，采用热熔技术工艺生产的氟苯尼考粉，其体外抑菌效果也得到了明显的提升，比氟苯尼考普通水溶制剂高出15%。

在黄羽肉鸡大肠杆菌病治疗对比中发现，10%热熔氟苯尼考粉与20%普通水溶性氟苯尼考粉在同等添加量下，经过四天的治疗，实验组和对照组采食量均由治疗前的130克/天恢复到了治疗后的200克/天。治疗及停药5天期间死淘率实验组为0.1%药物制剂技术考什么证，对照组为0.2%。此实验可以发现10%热熔氟苯尼考在有效剂量减少一半的情况下，其对肉鸡大肠杆菌的治疗效果与普通水溶氟苯尼考一致，并且在停药后死淘率降低1倍。氟苯尼考是猪传染性胸膜肺炎的特效药之一，实践发现使用10%热熔氟苯尼考用于治疗猪传染性胸膜肺炎，在有效剂量减半的情况下，经过5天的治疗猪传胸导致的咳嗽、气喘等症状基本消除，猪群的采食量也基本恢复正常。

综上所述，通过热熔挤出技术生产的氟苯尼考，其水溶性能完全可以满足通过比例加药器进行饮水加药的应用要求，同时其对畜禽主要疾病的治疗效果也得到了大幅的提升。对国家和行业所倡导的在养殖过程中减少抗生素的应用有着积极的推动作用。